Polygenic contributions to dyslipidemias and related cardiometabolic diseases

Sydän- ja verisuonisairaudet sekä syövät ovat yleisimmät kuolinsyyt maailmanlaajuisesti. Ennaltaehkäisy on paras tapa vähentää näiden pääosin parantumattomien sairauksien aiheuttamaa haittaa. Koska nykyään tunnetaan kymmeniä tuhansia yhteyksiä geenien ja sairauksien välillä, geeniperimästä saatava tieto on lupaava lisätyökalu nykyisten kliinisten sairastumisriskinarviotyökalujen rinnalle. Veren poikkeavat rasva-arvot, eli suuri kolesteroli- tai triglyseridipitoisuus, ovat tärkein hoidettavissa oleva ja perinnöllinen sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijä. Familiaalinen kombinoitunut hyperlipidemia (FKH) on yleisin perinnöllinen rasva-aineenvaihdunnan häiriö, johon liittyy suvuittain esiintyvät poikkeavat rasva-arvot ja väestöön verrattuna noin viisinkertainen sydäntautiriski. FKH:n on aiemmin epäilty olevan yhden geenin aiheuttama sairaus. Väitöstutkimuksen ensimmäisessä osatyössä tutkimme perimänlaajuiseen testaukseen perustuvilla menetelmillä FKH:n perinnöllistä taustaa suomalaisissa FKH-perheissä. Havaitsimme, että vain pieni osa (3% sairastuneista) FKH:sta selittyi yksittäisillä, harvinaisilla suurivaikutteisilla alttiusgeeneillä, kun taas yli kolmasosa (35%) johtui usean pienivaikutteisen alttiusgeenin yhteisvaikutuksesta. Koska noin puolet alttiusgeeneistä periytyy jälkeläisille, niiden kasautuminen perheissä selittää suuren osan FKH:n taudinkuvasta. Toisessa osatyössä tutkimme pienivaikutteisten veren poikkeavien rasva-arvojen alttiusgeenien kasautumisen vaikutusta sydäntautiriskiin suomalaisessa väestöaineistoissa. Henkilöillä, joille oli kasautunut useita poikkeavien rasva-arvojen alttiusgeenejä, oli 10-30% muita suuremmat rasva-arvot ja 30-40% suurempi sydäntautiriski. Kolmannessa osatyössä laajensimme alttiusgeenien kasautumistutkimuksemme sydäntaudista tyypin 2 diabetekseen, eteisvärinään sekä rinta- ja eturauhassyöpään. Henkilöillä, joille oli kasautunut useita alttiusgeenejä näille sairauksille, oli 20-40% muita suurempi sairastumisriski ja he sairastuivat 3-9 vuotta muita nuorempina. Suomalaisessa väestöaineistossamme alttiusgeenit ja kliiniset riskitekijät yhdessä ennustivat sairastumista paremmin kuin pelkät kliiniset riskitekijät erikseen. Kaiken kaikkiaan pienivaikutteisten alttiusgeenien kasautumisella oli suuri merkitys yleisissä sairauksissa kuten rasva-aineenvaihdunnan häiriöissä, sydäntaudissa, tyypin 2 diabeteksessa, eteisvärinässä ja syövissä. Koska alttiusgeenit voidaan mitata missä vaiheessa elämää vain, perimän avulla voidaan tulevaisuudessa kohdistaa entistä paremmin sairauksien riskinarviota, seulontaa ja elämäntapa- ja lääkehoitoja.