Exploring the toxicological and physiological functions of the AH receptor: Selective modulation by two novel compounds and involvement in novel food avoidance behaviour

Selma Mahiout

Tutkimustuotos: OpinnäyteVäitöskirjaArtikkelikokoelma

Abstrakti

Tämän väitöskirjatutkimuksen tarkoituksena oli saada lisätietoa aryylihiilivetyreseptorin (AHR) fysiologisista vaikutuksista elimistössä sekä sen kautta välittyvän toksisuuden mekanismeista. Tutkimme kahden uuden, valikoivasti AHR:n toimintaa säätelevän lääkeainekandidaatin vaikutuksia. Lisäksi tarkastelimme AHR:n osallisuutta aiemmin kuvatussa, uusien ruoka-aineiden karttamisreaktiossa.

AHR on evolutiivisesti muinainen, ilmeisesti yli 600 miljoonaa vuotta vanha proteiini, joka säätelee soluissa lukuisten geenien ilmentymistä. Yksi eniten tutkituista AHR:n toimintaa aktivoivista aineryhmistä on dioksiinit. Ne ovat ympäristölle ja terveydelle haitallisia yhdisteitä, joita syntyy pääasiassa lämpö- ja teollisuusprosessien sivutuotteina. Koska ne ovat kemiallisesti erittäin pysyviä ja hyvin rasvaliukoisia, ne kertyvät ravintoketjuissa, ja siten myös ihmiset altistuvat niille ravinnon välityksellä. Suomessa tavallisin dioksiinien lähde on Itämeren rasvainen villikala.

AHR on tunnettu dioksiinien aiheuttamien myrkyllisten vaikutusten välittäjänä jo pitkään. Sittemmin sillä on osoitettu olevan myös lukuisia elimistön normaalin toiminnan kannalta tärkeitä fysiologisia tehtäviä, muun muassa lisääntymisen säätelyssä, yksilönkehityksessä, autoimmuniteetissa ja immuunipuolustuksessa. Fysiologisten tehtävien, samoin kuin AHR:n välittämien toksisten vaikutusten mekanismien tuntemus on kuitenkin toistaiseksi puutteellista, mikä muun muassa vaikeuttaa dioksiinien ihmisille aiheuttamien terveysriskien arviointia. AHR:n fysiologisten vaikutusten parempi tuntemus voisi lisäksi auttaa tiettyjen sairauksien syntymekanismien selvittämisessä ja siten edistää uusien lääkehoitojen kehitystä.

Selektiivisesti AHR:n toimintaa säätelevät aineet ovat lääkekehityksen kannalta erityisen kiinnostavia, sillä monet niistä aktivoivat AHR:ää aiheuttamatta dioksiineille tyypillisiä haittavaikutuksia. Lisäksi ne voivat olla hyödyllisiä työkaluja AHR:n fysiologisten vaikutusten tutkimisessa.

Tällä väitöskirjatutkimuksella oli kaksi päätavoitetta. Ensimmäinen liittyi kahden uuden, AHR:ää valikoivasti aktivoivan lääkeainekandidaatin toksikologisten vaikutusten tutkimiseen. Tarkoituksena oli selvittää, vaikuttavatko ne toksisuusprofiilinsa puolesta sopivilta lääkeaineiksi, jolloin niitä voitaisiin edelleen kehittää esimerkiksi autoimmuunisairauksien hoitoon. Lisäksi olimme kiinnostuneita selvittämään, missä määrin näiden aineiden aiheuttamat vaikutukset muistuttavat tai poikkeavat myrkyllisimmän dioksiinin, TCDD:n, aiheuttamista vaikutuksista. Toisena tavoitteena oli syventää tietoa aiemmin rotilla ja hiirillä TCDD-annostelun jälkeen havaitusta uusien ruoka-aineiden karttamisreaktiosta, joka muistuttaa ennestään tunnettua käyttäytymismallia, ehdollistettua makuaversiota (CTA). Samankaltainen makuaversio tunnetaan myös ihmisillä muun muassa syövän hoitoon liittyvän pahoinvoinnin yhteydessä. Halusimme varmistaa, johtuuko edellä mainittu jyrsijöiden reaktio yleisesti AHR-aktivaatiosta vai onko se ainoastaan TCDD:lle ominainen vaikutus.

Tulosten perusteella edellä mainitut uudet, selektiiviset AHR-modulaattorit ovat tehokkaita, TCDD:n veroisia AHR-aktivaattoreita. Toksisuusprofiililtaan ne ovat kuitenkin olennaisesti TCDD:tä haitattomampia ja vaikuttavat siten kiinnostavilta lääkeainekandidaateilta. Havaituista eroista huolimatta sekä toinen niistä että muut tässä työssä testatut AHR-aktivaattorit aiheuttivat TCDD:n tavoin voimakkaan, joskin lyhytkestoisemman, uusien ruoka-aineiden karttamisreaktion. Lisäksi reaktio puuttui AHR-poistogeenisiltä rotilta. Tulos vahvistaa, että tämä mielenkiintoinen vaikutus on AHR-välitteinen. Tämä käyttäytymismuutos suojaa ilmeisesti eliöitä haitalliselta vaikuttavan ravinnon nauttimiselta ja on siten uusi AHR:n fysiologinen vaikutus.
Alkuperäiskielienglanti
Valvoja/neuvonantaja
  • Pohjanvirta, Raimo, Valvoja
Myöntöpäivämäärä9 toukokuuta 2018
JulkaisupaikkaHelsinki
Kustantaja
Painoksen ISBN978-951-51-4217-7
Sähköinen ISBN978-951-51-4218-4
TilaJulkaistu - 2018
OKM-julkaisutyyppiG5 Tohtorinväitöskirja (artikkeli)

Tieteenalat

  • 413 Eläinlääketiede
  • Toksikologia

Siteeraa tätä